Wpływ ekulizumabu na wymagania hemolizy i transfuzji u pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią ad 6

Uważa się, że te objawy są związane z wewnątrznaczyniowym niszczeniem erytrocytów PNH typu III, które mają niedobór inhibitorów dopełniacza, przez autologiczny dopełniacz. Niedokrwistość hemolityczna często powoduje zależne od transfuzji pacjentów. Ponadto pacjenci mają niezwykle wysokie ryzyko zakrzepicy potencjalnie zagrażającej życiu, szczególnie zakrzepicy żył wątrobowych i mózgowych. Około 50 procent pacjentów z PNH umiera z powodu tej choroby; mediana czasu przeżycia po rozpoznaniu wynosi 10 lat.1 Stwierdziliśmy, że defekt związanego z błoną inhibitora końcowych składników dopełniacza w PNH został złagodzony przez podanie ekulizumabu. To przeciwciało specyficznie zapobiega rozszczepieniu C5, które jest niezbędne do złożenia kompleksu atakującego błonę. Blokada końcowych składników dopełniacza prawdopodobnie przedłuża przeżycie erytrocytów typu III (ponieważ nie było jednoczesnego zwiększenia liczby retykulocytów), które są wysoce wrażliwe na lizę przez dopełniacz, zwiększając tym samym udział tych komórek we krwi i zmniejszając oznaki hemolizy w większości przypadków. pacjenci. U niektórych pacjentów odsetek erytrocytów typu III wzrósł do ponad 80 procent całkowitej populacji erytrocytów. Ta interpretacja mechanizmu działania ekulizumabu jest zgodna z raportem bezobjawowego pacjenta z PNH, który miał ponad 80 procent erytrocytów typu III i towarzyszącym temu niedoborem w końcowym białku dopełniacza C9.20. Zatem zahamowanie zespołu C5b- C9 przez przeciwciało lub przez wrodzony niedobór końcowego składnika układu dopełniacza może chronić erytrocyty typu III przed lizą za pośrednictwem dopełniacza.
Długoterminowe skutki ochrony erytrocytów PNH typu III od dopełniacza nie są znane. Na przykład, usunięcie negatywnego nacisku na komórki krwiotwórcze typu III zmieni szybkość ekspansji klonu PNH. Co może się zdarzyć u pacjenta ze zwiększoną populacją erytrocytów PNH typu III, jeśli leczenie ekulizumabem zostanie zatrzymane. Dwóch pacjentów, którzy weszli do badania wydłużenia ekulizumabu, miało przemijające zmiany (trwające od dwóch do trzech dni) w blokowaniu dopełniacza do momentu skorygowania odstępu między dawkami. Obaj pacjenci mieli hemoglobinurię z łagodnymi objawami, ale epizody nie zagrażały życiu i można je było łatwo kontrolować (dane nieukazane). Ostateczne odpowiedzi na te pytania będą wymagały dalszych badań.
W tej próbie poziom dehydrogenazy mleczanowej szybko spadł i pozostał obniżony, o ile poziom ekulizumabu w surowicy przekraczał 35 .g na mililitr. Znaczenie utrzymania tego poziomu przeciwciała wykazano u jednego pacjenta, u którego poziom ekulizumabu przejściowo spadł poniżej 35 .g na mililitr w 12. tygodniu, powodując powrót aktywności dopełniacza w surowicy i wzrost poziomów dehydrogenazy mleczanowej. Kolejne podanie ekulizumabu przywróciło blokadę dopełniacza i szybko obniżyło poziom dehydrogenazy mleczanowej. Co ciekawe, poziom dehydrogenazy mleczanowej u większości pacjentów zmniejszył się nieco powyżej górnej granicy normy. Nieznacznie podwyższone poziomy tego enzymu podczas leczenia ekulizumabem mogą odzwierciedlać utrzymującą się hemolizę pozanaczyniową o C3b w niskim poziomie lub, być może, niezdefiniowane mechanizmy hemolizy, które nie są związane z dopełniaczem.
Stwierdziliśmy również, że leczenie ekulizumabem znacząco zmniejsza wymagania dotyczące przetoczeń, nawet jeśli poziomy hemoglobiny nie zmieniły się znacząco
[podobne: bupropion, buprenorfina, monoderma ]
[patrz też: nutraceutyki, mechanizm zwrotniczy, wiercenie w żelbecie ]
[patrz też: limitki, stomatologia na księżym młynie, naclof ]