Upośledzona funkcja przywspółczulności zwiększa podatność na nieswoiste zapalenie jelit w mysim modelu depresji

Dowody kliniczne i eksperymentalne wskazują, że jelitowe stany zapalne mogą być zaostrzone przez warunki behawioralne, takie jak depresja. Niedawna demonstracja tonicznego działania przeciwzapalnego, w którym pośredniczy nerw błędny w doświadczalnym zapaleniu jelita grubego, stanowi potencjalny związek między stanem zapalnym a stanem jelitowym. Tutaj pokazujemy, że warunki doświadczalne, które wywoływały zachowania podobne do depresji u myszy, zwiększały podatność na zapalenie jelit poprzez zakłócanie tonicznego hamowania błędnych prozapalnych makrofagów i że tricykliczne leki przeciwdepresyjne przywróciły funkcję nerwu błędnego i zmniejszone zapalenie jelit. Wyniki te pokazują, że wyczerpanie monoamin indukowane przez rezerpinę i separacja matczyna, 2 modele depresji, wytwarzają wrażliwość na zapalenie jelita grubego za pomocą mechanizmu obejmującego przywspółczulną transmisję i obecność makrofagów jelitowych. Tricykliczny lek przeciwdepresyjny desmetyloimipramina chronił przed tą słabością mechanizmem zależnym od nerwu błędnego. Łącznie wyniki te ilustrują kluczową rolę błędnika zarówno w podatności na zapalenie wywołane przez warunki podobne do depresji, jak i na ochronę zapewnianą przez tricykliczne leki przeciwdepresyjne i racjonalizują ocenę kliniczną zarówno parasympatomimetyki, jak i tricyklicznych leków przeciwdepresyjnych w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit. Wprowadzenie Depresja może współistnieć z chorobą Leśniowskiego-Crohna częściej niż można by się spodziewać przez przypadek (1). W niektórych badaniach depresja dobrze korelowała z aktywnością choroby, co sugeruje, że jest ona wtórna do niepełnosprawności narzuconej przez chorobę Leśniowskiego-Crohna (2. 4). W innych badaniach depresja nie była powiązana z aktywnością choroby (5), aw niektórych przypadkach faktycznie była wcześniejsza niż początek choroby Leśniowskiego-Crohna (6). Nie jest więc jasne, czy depresja jest epifenomenem, który występuje w wyniku choroby, czy też depresja może odgrywać rolę w ułatwianiu ekspresji zapalnej choroby jelit (IBD). W ostatnich badaniach wykazaliśmy, że myszy poddane deprywacji macierzyńskiej rozwijają behawioralny wzór przypominający depresję i są bardziej podatne na stan zapalny (7). Jednak podstawowy mechanizm jest nieznany. Sugeruje się powiązania między głównymi zaburzeniami afektywnymi a różnymi stanami, a w tej literaturze wyróżnia się związek między depresją a podatnością na chorobę niedokrwienną serca, szczególnie u mężczyzn (8, 9). Istnieją dwie szerokie hipotezy wyjaśniające ten związek i odnoszą się one do stanu zapalnego lub braku równowagi autonomicznej. Duża depresja jest silnie związana ze zwiększonym poziomem białka C-reaktywnego (CRP) u mężczyzn (10). Depresja wiąże się również ze wzrostem stanu zapalnego i czynników krzepnięcia u osób bez choroby sercowo-naczyniowej, co stanowi silniejsze powiązanie pomiędzy depresją per se a podatnością na stan zapalny (11). Rzeczywiście, niektórzy pacjenci z depresją wykazują zwiększone TNF-a. poziomy, które normalizują się po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych (12). Pozostaje niejasne, czy związek ten odzwierciedla przyczynową rolę depresji w podatności na bodźce zapalne lub powszechną etiopatologię zapalenia (13, 14). Druga szeroka hipoteza głosi, że depresja powoduje autonomiczną równowagę, upośledzoną funkcję parasympatomimimetyczną (15) i dominujący sympatyczny napęd, przyczyniając się do patofizjologii serca (16). Pogląd, że depresja wiąże się z zaburzeniami czynności przywspółczulnych doprowadził do wykorzystania stymulacji elektrycznej nerwu błędnego jako nowego leczenia depresji opornej na leczenie (17. 19). Niedawno przedstawiliśmy dowód na to, że zachowanie przypominające depresję wiąże się z nadmierną reakcją na bodźce zapalne w jelitach, stosując mysi model macierzyńskiej separacji (MS) (7). Wykazaliśmy również, że nerw błędny zapewnia toniczne hamowanie ostrego zapalenia w mysim modelu zapalenia okrężnicy (20). Działanie hamujące błędnika zachodzi za pośrednictwem makrofagów (20) i prawdopodobnie wiąże się z aktywacją nikotynowych receptorów acetylocholiny na makrofagach, co powoduje selektywną supresję prozapalnego wydzielania cytokin (20. 22). Podsumowując, obserwacje te doprowadziły do hipotezy, że podatność na zapalenie jelita wywołane przez depresję wynika z upośledzenia funkcji nerwu błędnego i że ochrona zapewniana przez tricykliczne leki przeciwdepresyjne (7) jest spowodowana przywróceniem prawidłowego przywspółczulnego wejścia do jelit. W tym badaniu testujemy te hipotezy za pomocą 2 modeli depresji, które obejmują dobrze ugruntowany model: model MS (7, 23) i icv
[przypisy: wena oława, chlorek tionylu, stomatologia na księżym młynie ]