Upośledzona funkcja przywspółczulności zwiększa podatność na nieswoiste zapalenie jelit w mysim modelu depresji ad

Terapeutyczne zastosowanie rezerpiny w leczeniu nadciśnienia spowodowało, że mogła wywołać ciężką depresję (24). Reserpina działa poprzez niszczenie biogennych amin. U gryzoni ostre podawanie dużej dawki rezerpiny w obniżonych stężeniach noradrenaliny, adrenaliny, dopaminy i serotoniny (5-HT) w mózgu trwało dłużej niż tydzień, ale depresja utrzymywała się przez zaledwie 72 godziny (25). Dlatego w naszym badaniu wywołaliśmy trwałą depresję przez podawanie małej dawki rezerpiny przez wstrzyknięcie icv przez 14 dni. Badania przeprowadzono na myszach z lub bez wagotomii i pyloplastyki (VXP) w C57BL / 6 lub myszach zubożonych w makrofagi, i zapalenia okrężnicy indukowano albo siarczanem sodu dekstranu (DSS) albo kwasem dinitrobenzenosulfonowym (DNBS). Jako środek antydepresyjny zastosowano desmetyloimipraminę (DMI). Pokazujemy, że rezerpina wywołuje zachowania depresyjne i że towarzyszy temu upośledzona funkcja przywspółczulna i ciężkie zapalenie okrężnicy. DMI chroniony przed tą podatnością na zapalenie jelita grubego u myszy z depresją, ale ochrona była całkowicie zależna od integralności nerwu błędnego. Wykazujemy również ten sam profil wyników, stosując model depresji zachowawczej MS, wskazując na szersze zastosowanie naszych wyników. Wyniki Wpływ procedury kaniulacji VXP i / lub icv. VXP, kaniulacja icv i MS powodowały brak zmian w przybieraniu na wadze, w wyglądzie okrężnicy lub histologii, CRP, mieloperoksydazie (MPO) lub poziomach cytokin u myszy C57BL / 6 lub M-CSFy bez mutacji okrężnicy. Poziomy tkanki okrężnicy TNF-a, IL-1 (3 i IL-6 były poniżej najniższego standardu testu u tych myszy (dane nie pokazane). Charakterystyka modeli depresji. Gdy myszy testowano w teście z zawieszeniem ogona, przewlekły wlew icv rezerpiny (1 i 100 .g / d) znacznie wydłużał czas trwania bezruchu i zmniejszał latencję do bezruchu w sposób zależny od dawki (Figura 1, A i B) . Stwardnienie rozsiane znacząco zwiększyło czas trwania bezruchu i zmniejszyło opóźnienie w bezruchu w porównaniu z nierozdzieloną (USA) grupą kontrolną. Czas trwania i czas oczekiwania na unieruchomienie wynosiły 178,2. 23,1 i 61,1. 2,1 sekundy w grupie MS (P <0,05) i 118,3. 9,8 i 71,3. 3,58 sekundy w grupie amerykańskiej (P <0,05), odpowiednio. Stężenie 5-HT określono w przekrojach mózgu (z wyłączeniem pnia mózgu). Znaczącą redukcję poziomów 5-HT w mózgu zaobserwowano u myszy rezerwowanych (RM), a także u myszy MS w porównaniu z myszami kontrolnymi (Tabela 1). Rezerpina w dawce .g / d znacznie zmniejszała zawartość 5-HT w mózgu, ale stężenie tego neuroprzekaźnika zostało znacznie zmniejszone w RM podawanym w dawce 100 .g / d w porównaniu z myszami kontrolnymi (Tabela 1). Aby uniknąć całkowitego zubożenia 5-HT i utrzymania odpowiedzi na DMI, zastosowano dawkę 1- g / d do eksperymentów z infuzją w rezerpinie. Rycina Wpływ rezerpiny (1 i 100 .g / d) i leczenia VXP na czas bezruchu i latencję bezruchu testu zawiesiny ogonowej. (A) Czas trwania nieruchomości. (B) Czas bezruchu. * P <0,05 w porównaniu z grupą kontrolną, n = 12; # P <0,05 w porównaniu z rezerpiną 100 .g / d, n = 4. Wartości są przedstawione jako średnie. SEM. Tabela Wpływ eksperymentalnej depresji i leczenia DMI na poziom 5-HT w mózgu W przeciwieństwie do tego, pojedyncze wstrzyknięcie ip rezerpiny (14 .g, pełna dawka podana RM) nie miało wpływu na te testy behawioralne (dane nie pokazane) . Ponadto VXP nie wpływał na działanie rezerpiny na zachowanie MS (Ryc. 1). Wpływ przewlekłej iniekcji rezerpiny na zapalenie jelita grubego wywołane DSS. DSS wywoływał zapalenie okrężnicy, które charakteryzowało się utratą masy ciała i częstymi stolcami; było to widoczne do 3 dnia u myszy z operacją pozorowaną (patrz Figura 2A). W RM początek zapalenia okrężnicy był widoczny w ciągu 2 dni od DSS, a te myszy wykazywały znacząco wyższy wskaźnik aktywności choroby (DAI) przez wszystkie 5 dni (Figura 2A). Jak zilustrowano na Fig. 2, B (D, zwiększoną ostrość zapalenia okrężnicy w RM w porównaniu z nieleczonymi myszami z zapaleniem okrężnicy udowodniono 2,25-krotnym wzrostem wyniku makroskopowego uszkodzenia (P <0,05) (Figura 2B), przez 9- krotny wzrost aktywności MPO (P <0,05) (Figura 2C) i 1,38-krotny wzrost poziomów CRP (P <0,05) (Figura 2D). Zwiększona ostrość zapalenia jelita grubego DSS w RM była również widoczna histologicznie, jak pokazano na rycinie 3, A i B. Wynik uszkodzenia histologicznego wzrósł z 1,5. 0,28 u nieleczonych myszy z zapaleniem okrężnicy DSS do 2,7. 0,25 w RM z zapaleniem okrężnicy (P <0,05). Podobnie, zmiany stężenia cytokin w okrężnicy również wzrosły w RM z zapaleniem okrężnicy [więcej w: limitki, białe grudki w gardle, ug zaleszany ]