Regulacja A patologia przez beclin 1: ochronna rola autofagii ad

Dlatego też beclin jest pozytywnym regulatorem ścieżki autofagii i promuje jego indukcję. PE jest sprzężony z cytozolowym LC3-I i przekształca go w lipidowaną LC3-II. LC3-II lokalizuje się zarówno na zewnątrz, jak i wewnątrz błonach autofagosomów i dlatego często jest stosowany jako marker. Po ich utworzeniu autofagosomy dojrzewają poprzez fuzję z przedziałami endosomalnymi i lizosomami w celu utworzenia autolizosomów do degradacji składników cytozolowych. W szlaku endosomalnym / lizosomalnym mono-ubikwitynacja służy jako sygnał do ukierunkowania ładunku transmembranowego we wczesnych endosomach na wieloukładowe ciała. ZA. mogą być generowane w ciałach wielopęcherzykowych i autofagosomach. Badanie Pickford et al. w tym wydaniu JCI (10) donosi, że zwiększony poziom beclin obniża poziomy A (3, prawdopodobnie dzięki zwiększonej aktywności autofagicznej, chociaż szczegółowy mechanizm pozostaje niejasny. Mózgi pacjentów z AD zawierają o wiele więcej autofagosomów i innych struktur pęcherzykowych niż mózgi pacjentów kontrolnych, a autofagosomy mają tendencję do akumulowania się wyraźnie w dystroficznych neurytach (8, 9). Ta kumulacja, wynikająca ze zwiększonej indukcji autofagosomu, zaburzonego dojrzewania autofagosomu, lub obu, może dobrze przyczyniać się do patogenezy AD. Rzeczywiście, te nienormalnie akumulowane autofagosomy są wzbogacone w białko prekursorowe amyloidu (APP) i jego enzymy przetwórcze i wytwarzają amyloid. (A.) Peptydy, główne składniki płytek amyloidowych w mózgach pacjentów z AD (6). Ponadto, w modelach hodowli komórkowych, zwiększona indukcja szlaku autofagii poprzez manipulację farmakologiczną prowadzi do podwyższonego A. akumulacja (6). Aby dokładniej zdefiniować rolę szlaku autofagii w patogenezie AD, Pickford i in. donieść w tym wydaniu JCI, że poziom ekspresji beclin jest niższy w mózgach osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) niż w mózgach pacjentów kontrolnych, a jest nawet niższy w mózgach pacjentów z ciężką AD (10 ). W transgenicznych mysich modelach AD, częściowa redukcja beclin zwiększała A. poziomy w wieku (9-miesięczne), ale nie w wieku młodym (3,5-miesięczne) zwierząt i poprawiły kilka aspektów A. patologia. Odwrotnie, zwiększona ekspresja beclin na 6-miesięcznych myszach transgenicznych APP miała dokładnie przeciwną postać. Beclin jest ważnym wielofunkcyjnym białkiem, które również odgrywa ważną rolę w autofagii (11, 12). Dlatego praca przedstawiona przez Pickforda i in. (10) dodatkowo przyczynia się do obecnej debaty na temat dokładnych ról szlaku autofagii w AD. Autorzy. odkrycia na modelach zwierzęcych AD sugerują, że modulacja aktywności beclin może być strategią terapeutyczną dla AD, chociaż mechanizmy molekularne i komórkowe obserwowanych efektów muszą zostać szczegółowo określone, a inne intrygujące pytania wymagają odpowiedzi. Czy ekspresja beclin jest specyficznie zmniejszona w neuronach w mózgach AD. Beclin ma aktywność supresorową guza i wiąże się z antyapoptotycznym białkiem Bcl-2, a jego ekspresja jest zmniejszona w różnych typach linii komórek nowotworowych
[więcej w: stomatologia na księżym młynie, luzer, ekspandowany co to znaczy ]