Powielanie genu BRAF stanowi mechanizm aktywacji szlaku MAPK w gwiaździakach o niskim stopniu złośliwości

Molekularna patogeneza gwiaździaków dziecięcych jest nadal słabo poznana. Aby lepiej zrozumieć nieprawidłowości genetyczne związane z tymi nowotworami, przeprowadziliśmy ogólnobszarową analizę aberracji liczby kopii DNA w dziecięcych gwiaździakach o niskim stopniu złośliwości przy użyciu opartej na matrycy porównawczej hybrydyzacji genomowej. Duplikacja protoonkogenu BRAF była najczęstszą aberracją genomową, a guzy z powieleniem BRAF wykazywały znacznie zwiększone poziomy mRNA dla BRAF i docelowego końca, CCND1, w porównaniu z nowotworami bez powielania. Ponadto, denaturująca HPLC wykazała, że aktywujące mutacje BRAF wykryto w niektórych nowotworach bez duplikacji BRAF. Podobnie znaczna część gwiaździaków o niskim stopniu złośliwości pochodzących od dorosłych pacjentów również miała duplikację BRAF. Zarówno stabilne wyciszanie BRAF poprzez transfuzję lentiwirusową shRNA, jak i farmakologiczne hamowanie MEK1 / 2, bezpośredni docelowy poziom fosforylacji w dół dla BRAF, blokowały proliferację i zatrzymywały wzrost hodowanych komórek nowotworowych pochodzących z glejaków o niskim stopniu złośliwości. Nasze odkrycia sugerują nieprawidłową aktywację szlaku MAPK z powodu duplikacji genu lub mutacji BRAF jako molekularnego mechanizmu patogenezy w gwiaździakach o niskim stopniu złośliwości i sugerują hamowanie szlaku MAPK jako potencjalnego leczenia. Wstęp Gwiaździaki Pilocytowe stopnia I wg WHO są najczęstszymi pierwotnymi nowotworami mózgu u dzieci i zazwyczaj wiążą się z korzystnym rokowaniem, na co wskazuje 10-letnie przeżycie w 96% w badaniu populacyjnym Ohgakiego i Kleihuesa (1) . Rozlane gwiaździaki stopnia II wg WHO stanowią biologicznie i klinicznie odrębną grupę. Niskiej jakości. gwiaździaki, które są znacznie rzadsze w wieku dziecięcym. W przeciwieństwie do gwiaździaków gwiaździakowych, rozlane gwiaździaki są bardziej powszechne w półkulach mózgowych niż w móżdżku, wykazują dyfuzyjnie naciekające zachowania wzrostowe i mają większe ryzyko nawrotu i złośliwej progresji. Dlatego ogólne rokowanie rozlanych gwiaździaków jest mniej korzystne, a mediana czasu przeżycia wynosi 5,6 lat (1). Co ciekawe, rozlane gwiaździaki u dzieci wykazują złośliwą transformację tylko w około 10% przypadków (2), podczas gdy większość (60%. 70%) tych guzów u dorosłych ostatecznie przechodzi do anastlastoma lub wtórnego glejaka (1, 3). Oprócz oceny WHO rokowanie pacjentów z gwiaździakiem o niskim stopniu złośliwości zależy od lokalizacji guza, przy czym przeżycie jest szczególnie słabe w przypadku gwiaździaków gwiaździaka z rozproszonym rdzeniem (4). Zwykle leczenie pierwszego rzutu gwiaździaków pilocytarnych i rozlanych składa się z resekcji chirurgicznej. Chociaż dzieci z tymi nowotworami często przeżywają wiele lat po operacji, znaczna ich liczba będzie doświadczać nawrotu guza, szczególnie gdy chirurgiczna resekcja guza jest niepełna. Promieniowanie i / lub chemioterapia są w dużej mierze zarezerwowane dla pacjentów z nawracającymi i / lub postępującymi chorobami. Do tej pory wiedza na temat nieprawidłowości genetycznych związanych z patogenezą gwiaździaków o małym stopniu złośliwości u dzieci jest ograniczona, a jeszcze mniej wiadomo o zmianach genetycznych związanych z nawrotem nowotworu lub transformacją nowotworową. Często obserwowane zmiany genetyczne w dorosłych gwiaździakach anaplastycznych i / lub glejakach, takich jak mutacje TP53 lub PTEN, homozygotyczna delecja CDKN2A, amplifikacja CDK4 lub EGFR i straty chromosomu 10, rzadko występują w rozproszeniu dziecięcym pilocytarnym i nisko-rozproszonym gwiaździak (5). Poprzednie badania, w których badano zmiany liczby kopii w tych nowotworach, wykazały w normalnych przypadkach prawidłowe kariotypy (4, 6). Analizy zmian liczby kopii w sumie ponad 160 przypadków zbadanych w różnych badaniach z wykorzystaniem różnych technologii ujawniły tylko kilka spójnych ustaleń. Najczęstsze aberracje wykryte w tych badaniach dotyczyły trisomii chromosomu 5 i chromosomu 7 lub przyrostów 7q (6 10 10). Neurofibromatoza typu (NF1) jest autosomalnym, dominująco dziedzicznym zaburzeniem, o którym wiadomo, że wiąże się z predyspozycją do rozwoju gwiaździaka. W szczególności gwiaździak pilocytowy nerwu wzrokowego i omdleń, ale także rozlany gwiaździak występuje ze zwiększoną częstotliwością (11). Neurofibromina, produkt genu genu NF1, fizjologicznie przyczynia się do zatrzymania wzrostu komórek astrocytarnych i różnicowania neuronów przez regulację w dół szlaku sygnałowego MAPK poprzez jego domenę aktywującą GTPazę. Utrata ekspresji neurofibrominy odwrotnie prowadzi do zwiększenia aktywności Ras i proliferacji astrocytów (12). Mutacje innych składników szlaku MAPK powodują kilka innych dziedzicznych chorób, takich jak zespół Noonana, zespół LEOPARD, zespół kardio-facio-skórny (CFC) i zespół Costello (13. 18)
[podobne: usg agatowa, citodent kielce, ekspandowany co to znaczy ]