Mysi model zespołu Costello ujawnia stan nadciśnienia z udziałem III Ang

Aktywacja komórek macierzystych H-RAS jest główną przyczyną zespołu Costello (CS), zespołu rozwojowego neuro-sercowo-skórno-skórnego. Tutaj opisujemy generowanie mysiego modelu CS przez wprowadzenie onkogennej mutacji Gly12Val w mysim locus H-Ras przy użyciu rekombinacji homologicznej w komórkach ES. Ekspresja endogennego onkogenu H-RasG12V, nawet w homozygotozie, powodowała hiperplazję gruczołu sutkowego. Jednak rozwój nowotworów u tych myszy był rzadki. Mutanty H-RasG12V ściśle zogniskowały niektóre nieprawidłowości obserwowane u pacjentów z CS, w tym dysmorfię twarzy i kardiomiopatie. Te myszy wykazywały również zmiany w homeostazie układu sercowo-naczyniowego, w tym rozwój nadciśnienia układowego, rozległą przebudowę naczyń i zwłóknienie zarówno w sercu, jak i nerkach. Ten fenotyp był zależny od wieku i był konsekwencją nieprawidłowej regulacji w górę układu reniny. Ang II. Leczenie kaptoprilem, inhibitorem biosyntezy Ang II, zapobiegło rozwojowi stanu nadciśnienia tętniczego, przebudowie naczyń oraz zwłóknieniu serca i nerki. Ponadto częściowo złagodziło zaobserwowane kardiomiopatie. Te myszy powinny pomóc w wyjaśnieniu etiologii objawów CS, identyfikacji dodatkowych wad i ocenie potencjalnych strategii terapeutycznych. Wprowadzenie Zespół Costello (CS) (1, 2) należy do grupy zespołów neuro-sercowo-skórno-skórno-skórnych (NCFC), które obejmują zespół Noonana (NS), zespół kardio-facio-skórny (CFC) i zespół LEOPARD ( LS), jak również nerwiakowłókniak typu nerkowego typu (NF1) (3, 4). Ostatnio zaobserwowano, że zespoły NCFC są wynikiem mutacji linii germinalnych de novo, które zmieniają szlak sygnalizacji Ras / Raf / Mek (3, 4). Chociaż objawy kliniczne wykazują znaczące nakładanie się, każdy zespół charakteryzuje się mutacjami w określonych loci. Większość pacjentów z CS nosi mutacje w H-RAS (5. 8), chociaż wykazano, że niektórzy pacjenci współdzielący CS z zespołem NS i CFC niosą mutacje w locus K-RAS (9. 12). Około połowa pacjentów z NS ma mutacje w PTPN11 (13). Mutacje w innych loci, w tym SOS1, K-RAS i RAF1, stanowią około 25% przypadków (14. 19). Większość pacjentów z zespołem CFC ma mutacje w B-RAF, chociaż zidentyfikowano także inne geny szlaku RAS / RAF / MEK, głównie kodujące MEK1 i MEK2, a także K-RAS (20, 21). Mutacje PTPN11 w linii germinalnej powodują 90% przypadków LS (22, 23). Ostatnio wykazano, że niektórzy pacjenci LS z prawidłowym locus PTPN11 noszą mutacje RAF1 (17). Wreszcie, wszyscy pacjenci NF1 wykazują mutacje inaktywujące w NF1, locus kodującym neurofibrominę, białko RAS GAP (24. 26). Szlak sygnałowy RAS / RAF / MEK odgrywa kluczową rolę w regulacji wielu odpowiedzi komórkowych, w tym metabolizmu, proliferacji i różnicowania komórek oraz apoptozy. Nie jest więc zaskakujące, że nieprawidłowe działanie tej drogi podczas embriogenezy i rozwoju pourodzeniowego powoduje liczne objawy kliniczne związane z zespołami NCFC, takie jak opóźnienie rozwoju, kardiomiopatie, nieprawidłowości mięśniowo-szkieletowe, upośledzenie umysłowe i inne wady fizjologiczne i neurologiczne. Co więcej, większość tych loci jest także zmutowana w ludzkich rakach (3). Mutacje NCFC w locus K-RAS, B-RAF i PTPN11 różnią się od tych w guzach somatycznych i konsekwentnie powodują łagodniejszą aktywację ich produktów genowych (3, 4). H-RAS wydaje się być wyjątkiem. Chociaż niedawno zidentyfikowano pewne łagodne mutacje aktywujące (27), około 80% pacjentów z CS nosi allele H-RAS niosące mutacje uprzednio zidentyfikowane w ludzkich nowotworach (odnośniki 5. 8 i baza danych COSMIC, http: //www.sanger. ac.uk/genetics/CGP/cosmic). Aby lepiej zrozumieć defekty rozwojowe i fizjologiczne związane z CS i ich wzajemne oddziaływanie z rozwojem nowotworowym, wygenerowaliśmy szczep genetycznie zmodyfikowanych myszy niosących mutacje w glejcie zarodkowym G12V w ich endogennym locus H-Ras. Te myszy były żywe, miały bardzo niską częstość występowania nowotworów i wykazywały wiele nieprawidłowości fenotypowych obserwowanych u pacjentów z CS (1, 2). Stwierdziliśmy również, że te zmutowane myszy rozwinęły zależne od reniny. Ang II. Warunki nadciśnienia, fenotyp, któremu można było zapobiec przez poddanie zmutowanych zwierząt H-RasG12V standardowym leczeniom przeciwnadciśnieniowym. Te myszy oferują odpowiednie eksperymentalne narzędzie do badania zmian leżących u podstaw klinicznych objawów CS i testowania nowych terapii mających na celu zapobieganie lub łagodzenie tych deficytów. Wyniki Generowanie zmutowanych myszy H-Ras
[podobne: limitki aflofarm, luzer, usg agatowa ]