Mysi model zespołu Costello ujawnia stan nadciśnienia z udziałem III Ang czesc 4

Wypustki pokazują reprezentatywne szczegóły. Gruczoły sutków myszy H-RasG12V / G12V wykazywały znaczną atrofię tłuszczu białego, większy rozwój kanałowo-lobeliniczny (groty strzałek) i ektazję przewodową (gwiazdka). Pręty skali: mm (A. C); 10 m (D. F). H-RasG12V nie jest wystarczający do zainicjowania karcynogenezy skóry. Onkogeny H-Ras są zaangażowane w inicjację karcynogenezy skóry indukowanej przez klasyczny protokół 7,12-dimetylobenz (a) antracen / 12-O-tetradekanoiloforbol-13 (DMBA / TPA) (31, 32). Ponieważ myszy H-RasG12V już zawierają we wszystkich komórkach onkogen H-Ras, uważamy, że leczenie za pomocą promotora guza TPA powinno wystarczyć do wywołania rozwoju brodawczaka. Miejscowe podawanie zmutowanej myszy TPA myszom H-RasG12V nie wywoływało rozwoju brodawczaka, ale te zmutowane myszy rozwinęły brodawczaki z taką samą częstością i latencją jak myszy typu dzikiego po poddaniu leczeniu DMBA / TPA (dodatkowa Figura 7). Jak oczekiwano, wszystkie brodawki otrzymane z myszy dzikich leczonych DMBA / TPA niosły onkogeny H-Ras aktywowane przez transwersję A (T w środkowej zasadzie kodonu 61 (33). Tę mutację zaobserwowano również w allelu typu dzikiego wszystkich brodawczaków wyciętych z myszy H-Ras + / G12V traktowanych DMBA / TPA (n = 7). Jednakże tej mutacji nie obserwowano w guzach uzyskanych od myszy H-RasG12V / G12V (n = 9). Obserwacje te wskazują, że onkogeny H-Ras przyczyniają się do rozwoju brodawczaka, ale nie są wystarczające do zainicjowania procesu nowotworowego. Myszy z mutacją H-RasG12V wykazują dysmorfię twarzy. Obie myszy H-Ras + / G12V i H-RasG12V / G12V miały normalne wymiary, wagę i proporcjonalne wymiary całkowite. Mieli również normalną długość i szerokość czaszki, a także odległość wewnętrzną kantal (dane nie pokazane). Wykazano jednak dysmorfofobię twarzy, spowodowaną depresją przedniej kości czołowej, skracaniem i depresją mostka nosowego i kości przedbiegunkowej oraz atrezją chrzęstną (ryc. 4). Wykazali również skróconą fazę szczękową, molową i kością jarzmową (dane niepokazane). Razem, te wady powodowały znaczące czoło i tępy nos, który wyraźnie odróżniał myszy H-RasG12V od ich rodzeństwa z miotu typu dzikiego (Figura 4). Defekty te miały pochodzenie rozwojowe, ponieważ były obserwowane u noworodków myszy. Szczegółowa analiza noworodków myszy za pomocą tomografii komputerowej ujawniła istotne różnice w punktach orientacyjnych, takich jak przedni obszar nosa, kość nosowa, środek grzbietu wyrostka zębodołowego nad siekaczem szczęki i szew szczęki (test Hotellinga T2, n = 15, Suplementacja na rycinie 8). Mutanty myszy H-RasG12V również wykazywały pochłonięte wargi, głównie w wyniku gromadzenia się adipocytów przecinanych między pęczkami mięśni szkieletowych (dodatkowa Figura 9, A i B). Ta kumulacja spowodowała rozszerzenie pęcherzyków wibrysycznych, ostatecznie powodując ich zaokrąglony wygląd. Co więcej, skóra wargowa myszy H-RasG12V także wykazywała więcej gruczołów łojowych niż zwierząt kontrolnych. Wreszcie, barwienie orceiną ujawniło, że zmutowane wargi miały krótsze sprężyste włókna, które również były zmniejszone (Supplemental Figure 9C). Rycina 4 dysmorfia twarzy. (A) Widok z góry i z boku głowic myszy H-Ras + / + i H-RasG12V / G12V ilustrujący wydatne czoło i tępy nos zmutowanych zwierząt (groty strzałek). (B) Sekcje CT myszy z miotu H-Ras + / + i H-RasG12V / G12V. Top: projekcja koronowa. Grot strzałki wskazuje na atrezję chrzęstną. Dół: projekcja strzałkowa. Grot strzałki wskazuje na skrócony i przygięty mostek nosowy oraz kość premaxillar. Myszy z mutacją H-RasG12V rozwijają kardiomiopatie. Ponieważ pacjenci z CS wykazują wiele dysfunkcji serca (34), analizowaliśmy układ sercowo-naczyniowy u dorosłych myszy H-RasG12V. Zaobserwowaliśmy, że 4-miesięczne myszy H-Ras + / G12V mają znacznie większe komory serca niż myszy typu dzikiego (Figura 5, A i B oraz Tabela 1). To powiększenie było wynikiem niezależnych wydarzeń w różnych strukturach serca. LV powiększono z powodu koncentrycznego przerostu związanego ze zwiększonym rozmiarem kardiomiocytów (Figura 5B i Tabela 1). Barwienie czerwienią Siriusa również wykazało podwyższony poziom śródmiąższowego odkładania kolagenu, oznakę zwłóknienia (Figura 5C). Wzrost zawartości kolagenu potwierdzono za pomocą niezależnych testów biochemicznych (tabela 1). Nie zaobserwowaliśmy zwiększonego stężenia proteoglikanów niosących chondroitynę w sercu od zwierząt noszących onkogen H-RasG12V (dane nieukazane), defekt wcześniej stwierdzony w niektórych biopsjach serca martwych pacjentów z CS (35). Powiększenie małżowin usznych i RV było konsekwencją ogólnego wzrostu wymiarów ścianki i komór bez zmiany zarówno gęstości komórek, jak i wielkości komórek (Tabela 1), co sugeruje wzrost liczby kardiomiocytów w tych obszarach
[podobne: ekspandowany co to znaczy, limitki aflofarm, wena oława ]