Mysi model zespołu Costello ujawnia stan nadciśnienia z udziałem III Ang ad 8

Ponadto donoszono, że u niektórych pacjentów z CS rozwija się zwężenie płucne, ale nie zwężenie aorty (34). U myszy NF1 i NS wady zastawkowe powstają w wyniku zmian w śródbłonkowych i nerwowych komórkach grzebienia podczas embriogenezy. Wada zastawki aortalnej myszy H-RasG12V wydaje się nie występować podczas rozwoju embrionalnego, ponieważ nie było istotnych nieprawidłowości w zarodkowych sercach (nasze niepublikowane obserwacje). Co więcej, defekty zastawki aortalnej można wyeliminować w okresie dorosłości przez traktowanie myszy H-RasG12V kaptoprilem. Podsumowując, wyniki te wskazują, że wady zastawki aortalnej stwierdzone u myszy H-RasG12V nie są spowodowane wewnętrznym, niezależnym od komórek efektem sygnalizacji H-RasG12V, ale raczej są konsekwencją innych dysfunkcji pobocznych. Należy zauważyć, że układowe wysokie poziomy Ang II zazwyczaj nie prowadziły do zgrubienia zastawki aortalnej, co wskazuje, że defekt ten może wynikać ze synergicznego działania nadciśnienia indukowanego Ang II. I nieprawidłowego sygnalizacji H-RasG12V. Fenotyp sercowo-naczyniowy myszy H-RasG12V może wynikać z aktywacji szlaku Ang II, aktywacji H-Ras i / lub synergistycznego przesłuchu pomiędzy szlakami Ang II i H-RasG12V. Badania z Vav3. /. myszy ujawniły defekty, które pokrywają się z opisanymi tutaj, pomimo faktu, że Vav3. /. zwierzęta nie eksprymowały konstytutywnie aktywowanych białek H-Ras (V. Sauzeau i XR Bustelo, niepublikowane obserwacje). Vav3. /. u myszy występuje przerost LV i zwłóknienie, przebudowa naczyń i zwłóknienie nerek (46). Ponadto wykazują one regulację w górę biosyntezy Ang II, podwyższone poziomy Agtr1a, ale nie mRNA Agtr2, i zwiększone reakcje skurczowe ich naczyń krwionośnych do Ang II (odnośnik 46 i nasze niepublikowane obserwacje). Jednak Vav3. /. myszy, w przeciwieństwie do zwierząt H-RasG12V, nie wykazują zmian w wielkości innych komór serca lub w strukturze zastawek aortalnych (odnośnik 46 i nasze niepublikowane obserwacje). Kaptopril skutecznie zatrzymał rozwój wszystkich wad ubytku krążenia w układzie naczyniowo-sercowym Vav3. /. myszy, w tym przerost LV (46), defekt został tylko częściowo uratowany u myszy H-RasG12V. Wyniki te sugerują, że defekty sercowo-naczyniowe obecne u myszy z mutacją H-RasG12V pochodzą z różnych dysfunkcji sygnalizacyjnych. Dlatego hiperplazja serca może być spowodowana wyłącznie przez nieprawidłową sygnalizację H-Ras. Inne defekty, takie jak przebudowa naczyń, zwłóknienie serca, zwłóknienie nerki i zwiększone poziomy mRNA Agtr1a, mogą być spowodowane szlakami zależnymi od Ang II. Jeszcze inne defekty, takie jak hipertrofia LV, mogą wynikać z połączonego efektu H-RasG12V. oraz trasy sygnałowe zależne od Ang II. pracujące równolegle. Wreszcie, czwarty podzbiór defektów, w tym powiększenie zastawki aortalnej, może pochodzić z synergistycznego oddziaływania między tymi 2 szlakami. Identyfikacja zależnego od Ang II. Nadciśnienia układowego u myszy H-RasG12V może mieć znaczenie kliniczne. Do tej pory nadciśnienie tętnicze u pacjentów z CS zostało opisane w kilku przypadkach (6). Jednak nie jest jasne, czy więcej pacjentów z CS rozwija stan nadciśnienia z wiekiem. Jest możliwe, że ten stan mógł pozostać niewykryty, ponieważ większość pacjentów z CS nie przechodzi okresowych badań lekarskich po osiągnięciu dorosłości. U myszy H-RasG12V wykazano, że układowe, zależne od Ang II. Nadciśnienie wywołuje rozległe remodeling naczyń, umiarkowany wzrost adrenaliny i zwłóknienie w LV i nerkach. Leczenie tych zwierząt lekami przeciwnadciśnieniowymi uratowało zwłóknienie tkanki i zajęcie zastawek aortalnych. To także częściowo uratowało przerost kardiomiocytów LV. Zatem znaczny procent wad serca stwierdzonych u myszy H-RasG12V jest pośrednim wynikiem ich stanu nadciśnieniowego. W rzeczywistości tylko ogólny wzrost wielkości przedsionków i RV wydawał się być efektem autonomicznym dla komórki niezwiązanym z nadciśnieniem. W oparciu o te obserwacje, ważne będzie ustalenie, czy nadciśnienie występuje u pacjentów z CS. Jeśli tak, prawdopodobnie skorzystają z klasycznych terapii przeciwnadciśnieniowych. Nadciśnienie zależne od Ang II. Może być indukowane przez wiele różnych dysfunkcji, w tym defekty nerek, zmiany w SNS lub w ośrodkach sercowo-oddechowych mózgu, pewne rodzaje nowotworów (tj. Guz chromochłonny), zwiększony opór naczyniowy i / lub inne problemy fizjologiczne. Nasze analizy wykazały, że nadciśnienia u myszy H-RasG12V nie można przypisać zmianom w fizjologii nerek, hormonach powiązanych z nadnerczem, ośrodkach tętniaków i sercowo-oddechowych lub kontroli SNS
[przypisy: wena oława, luzer, limitki aflofarm ]