Mysi model zespołu Costello ujawnia stan nadciśnienia z udziałem III Ang ad 7

Leczenie kaptoprilem zapobiega stanowi nadciśnieniowemu zmutowanych myszy H-RasG12V Dyskusja CS jest rzadkim zaburzeniem rozwojowym spowodowanym przez ekspresję linii płciowej konstytutywnie aktywnych, onkogennych alleli H-RAS. Aby lepiej zrozumieć ten syndrom, stworzyliśmy model myszy, wprowadzając jedną z mutacji, o których wiadomo, że są odpowiedzialne za CS w endogennym locus H-Ras myszy. Otrzymane myszy były żywe, nawet w homozygotyczności, i blisko fenokowały niektóre defekty obserwowane u pacjentów z CS. Na przykład myszy H-RasG12V wykazywały oczywiste dysmorfofobię twarzy w wyniku rozwojowych wad kości i miały kardiomiopatię przerostową. Jednak inne charakterystyczne cechy pacjentów z CS nie występowały lub słabo manifestowały się u tych zwierząt. Na przykład nie wykryliśmy zmian wzrostu, uszkodzeń skóry, fałdów paliczków, włosów kręconych ani guzów dziecięcych (1. 4). Niektóre z tych różnic, takie jak wady skórki i kręcone włosy, można przypisać różnicom międzygatunkowym. Inne wady, takie jak niedorozwój umysłowy, byłyby trudne do wykrycia u myszy laboratoryjnych. Biorąc pod uwagę dobrze udokumentowany udział onkogenów H-Ras w rozwoju nowotworów u myszy, jest raczej zaskakujące, że gdy ulegają ekspresji w linii płciowej, indukują one przerost gruczołu sutkowego, który rzadko rozwija się w gruczolakoraka. Ponadto ekspozycja myszy H-RasG12V na TPA nie spowodowała rozwoju brodawczaków skóry, co wskazuje, że onkogeny H-Ras nie są wystarczające do inicjacji nowotworu w modelu karcynogenezy skóry DMBA / TPA. Wydaje się jednak, że przyczyniają się one do rozwoju nowotworu, ponieważ brodawczaki zwierząt H-Ras + / G12V wykazują mutacje w nie ukierunkowanym allelu H-Ras. W związku z tym możliwe jest, że zróżnicowane poziomy podatności na nowotwór obserwowane u pacjentów z CS i myszy H-RasG12V mogą być pośrednią konsekwencją wyższych poziomów rakotwórczego narażenia, które ludzie znoszą w niezabezpieczonym środowisku. Alternatywnie, tło genetyczne myszy wykorzystanych w tym badaniu lub różnice międzygatunkowe może wyjaśnić tę różnicę. Przeniesienie zmutowanego allelu H-RasG12V na tło genetyczne bardziej podatne na rozwój nowotworu może ujawnić zwiększoną podatność nowotworu u tych zmutowanych myszy. Możliwym wyjaśnieniem żywotności myszy i ludzi niosących onkogeny linii płciowej H-Ras i niskiej zapadalności na rozwój nowotworu może być ograniczona aktywacja szlaków sygnałowych Ras. Nawet w narządach, w których wykryliśmy defekty, takie jak nerka i serce, aktywacja szlaków Ras / MAPK i PI3K. jak określono przez poziomy fosforylowanych Mek1, Erk1, Erk2 i Akt. w najlepszym razie jest subtelny. Obserwacje te sugerują, że H-Ras nie jest silnym przetwornikiem sygnału, mimo że jest konstytutywnie związany z GTP lub że większość typów komórek ma skuteczne ujemne pętle regulacyjne, które zapobiegają nadmiernej sygnalizacji Ras nawet w obecności onkogennych białek H-Ras. Podobne wyniki odnotowano wcześniej w modelu mysim, w którym onkogenny transgen H-Ras ulegał nadmiernej ekspresji w kardiomiocytach (45). Jednak defekty obserwowane u tych zmutowanych myszy, jak również u pacjentów z CS, sugerują, że szlaki sygnałowe Ras muszą być zmienione, chociaż na poziomach, których nie można zidentyfikować za pomocą standardowej analizy biochemicznej. Myszy H-RasG12V rozwinęły kardiomiopatię serca charakteryzującą się ogólnym powiększeniem wszystkich komór serca, koncentrycznym przerostem LV i zwłóknieniem LV. Chorzy na CS mają raczej heterogenne defekty sercowo-naczyniowe, w tym malformacje sercowo-naczyniowe, tachyarytmię i przerost serca. Ten ostatni warunek wykazuje również znaczną niejednorodność, ponieważ może rozwinąć się jako koncentryczna LV, przerost dwurogowy lub, w nielicznych przypadkach, poszerzona kardiomiopatia. Wysoka zmienność wad serca u pacjentów z CS w porównaniu z jednolitym fenotypem obserwowanym u myszy H-RasG12V wskazuje na dodatkowe, indywidualne czynniki genetyczne, które współpracują z sygnalizacją H-RasG12V w indukowaniu wielu dysfunkcji serca. Przemieszczenie myszy H-RasG12V na inne podłoża genetyczne powinno pozwolić nam zweryfikować tę możliwość, a jeśli tak, to zidentyfikować te loci, które przyczyniają się do heterogenicznych klinicznych objawów niewydolności serca u pacjentów z CS. Analiza serc H-RasG12V ujawniła spójne pogrubienie zastawki aortalnej bez zmian w zastawkach płucnych lub przedsionkowo-komorowych. Takiej specyficzności nie obserwuje się w modelach mysich dla innych zespołów NCFC, takich jak NF1 i NS (36. 38)
[patrz też: naclof, igor michajłowski, kardiomed ursus ]