Mysi model zespołu Costello ujawnia stan nadciśnienia z udziałem III Ang ad 6

Przeciwnie, leczenie losartanem sprzyjało gwałtownemu i gwałtownemu spadkowi ciśnienia krwi u myszy H-Ras + / G12V i H-RasG12V / G12V. Leczenie losartanem było również skuteczne u zwierząt leczonych bozentanem (Figura 6B). Wyniki te wskazują, że nadciśnienie tych zwierząt zależy od Ang II. Figura 6 Analiza układów reniny i Ang II i ET u myszy z mutacją H-Ras. (A) Stężenie Ang II i ET w osoczu myszy o wskazanych genotypach. * P <0,01, #P <0,05 w porównaniu z typem dzikim. (B) Reprezentatywne rejestrowanie zmian ciśnienia tętniczego w czasie rzeczywistym po podaniu bozentanu (B) i (lub) losartanu (L). Pasek skali: min. (C) Kwantyfikacja średniego ciśnienia tętniczego po podaniu bozentanu lub losartanu. Wartości zostały wykonane, gdy ciśnienie tętnicze ustabilizowało się po wskazanym leczeniu. Zgodnie z tymi obserwacjami, naczynia krwionośne od zwierząt H-RasG12V / G12V były bardziej reaktywne względem Ang II niż ich odpowiedniki typu dzikiego (Suplemental Figura 14A). Ponadto stwierdziliśmy, że wysokie poziomy Ang II u tych myszy były związane z równoległym wzrostem ekspresji składników jego szlaków biosyntetycznych i sygnałowych, takich jak pierwotny prekursor Ang II (angiotensynogen, Agt) i jego receptor związany z kurczeniem naczyń (Agtr1a). Dodatkowa Figura 14, B i C). Zamiast tego nie zaobserwowaliśmy statystycznie istotnych różnic w poziomach transkryptu dla enzymów biorących udział w wytwarzaniu Ang II, takich jak enzym przekształcania reniny i Ang II (ACE) lub dla receptorów Ang II zaangażowanych w rozszerzenie naczyń (Agtr2; Suplementowa Figura 14, B i C ). Zgodnie z opisanym powyżej brakiem nadciśnienia płucnego, wzrost poziomu transkryptu Agtr1a wykryto w aorcie i sercu, ale nie w tętnicach płucnych (Suplemental Fig. 14C). Pomimo braku zmian w poziomach transkryptu Ace, obserwowaliśmy zwiększone poziomy aktywności ACE w sercach z myszy H-RasG12V / G12V, potwierdzając tym samym regulację w górę szlaku biosyntezy Ang II u tych zmutowanych zwierząt (Suplemental Fig. 14D). Podsumowując, wyniki te wskazują, że układ renina. Ang II przyczynia się do fenotypu nadciśnieniowego myszy H-RasG12V. Leczenie kaptoprilem przywraca normalne ciśnienie krwi u myszy H-RasG12V. Na koniec ocenialiśmy, czy defekty sercowo-naczyniowe obserwowane u myszy H-RasG12V można złagodzić przez długotrwałe podawanie kaptoprilu, inhibitora ACE (44). Sześciotygodniowe myszy H-RasG12V / G12V traktowano kaptoprilem (250 ug / ml dodawano do wody pitnej) przez 12 tygodni. To leczenie skutecznie zatrzymało wzrost poziomów AngI w osoczu, nadciśnienie, przebudowę ściany środkowej aorty i zwłóknienie zarówno w LV, jak iw nerkach (Figura 7, A (F, Figura 8A i Tabela 2). Dodatkowo, zagęszczenie zastawki aortalnej również uratowano za pomocą leczenia kaptoprilem, chociaż potrzebne były 24 tygodnie leczenia (Figura 7, G. L). Jednak to traktowanie nie uratowało zwiększonego rozmiaru RV i małżowideł myszy H-RasG12V (Figura 7, G . L). Zamiast tego, leczenie kaptoprilem wywoływało 70% zmniejszenie przerostu kardiomiocytów LV u zwierząt H-RasG12V (Figura 8B). Zgodnie z częściowym ratowaniem hipertrofii LV, wykryliśmy również zmniejszenie o około 36% całkowitej masy serc u myszy H-RasG12V leczonych kaptoprylem w porównaniu z nieleczonymi kontrolami (Figura 8C). Obserwacje te sugerują, że zwiększona liczba kardiomiocytów obecnych w tych komorach serca jest wewnętrznym, autonomicznym dla komórki efektem indukowanym przez ekspresję onkogenu H-RasG12V, podczas gdy włóknienie serca, przebudowa naczyń, zwłóknienie nerek i większość koncentrycznego przerostu LV pojawiają się być pośrednimi konsekwencjami stanu nadciśnienia zależnego od Ang II u zmutowanych myszy H-RasG12V. Figura 7 Wpływ leczenia kaptoprilem na serce, aortę i nerki myszy zmutowanych H-RasG12V. Myszy H-Ras + / + i H-RasG12V / G12V pozostawiono bez leczenia lub leczono kaptoprilem, przez 12 (A (F) lub 24 tygodnie (G