Mysi model zespołu Costello ujawnia stan nadciśnienia z udziałem III Ang ad 5

Analiza Ki67 nie wykazała istotnych różnic między prawidłową i zmutowaną tkanką serca, co sugeruje, że obserwowany fenotyp może wynikać z niewielkiego wzrostu liczby sercowych komórek macierzystych. Pomimo tych zmian analiza metodą mikroskopii elektronowej wykazała, że organizacja sarcomere nie uległa zmianie w sercach wyrażających onkogen H-RasG12V (Suplementowa Figura 10). Figura 5 Wady serca i nerek u myszy H-RasG12V. (A) Ustalone sercem serca. (B) Sekcje komorowe serca wybarwione H & E. Wskazano ściany interwencyjne (IV), LV i RV. (C) Zwłóknienie w LV, jak pokazano przez preparaty barwione czerwienią Sirius. (D) Barwione zastawki aortalne H & E (groty strzałek). (E) Ściana nośnika aorty barwionego H & E (gwiazdki). (F) Zwłóknienie nerek, jak pokazano przez preparaty barwione czerwienią Sirius. Skalowane pręty: mm (A i B); 50 m (D); 100 .m (C, E i F). Tabela Parametry sercowo-naczyniowe 4-miesięcznych myszy z mutacją dzikiego typu i H-RasG12V Myszy H-RasG12V wykazywały także powiększone zastawki aortalne (Figura 5D), ale normalne płucne (dodatkowa postać 11) i zastawki przedsionkowo-komorowe (dane nie pokazane). . Ta specyficzność jest intrygująca, ponieważ inne szczepy myszy niosące aktywowany szlak Ras wykazują defekty zarówno zastawki aortalnej, jak i płucnej (36. 38). Powiększenie zastawki aortalnej nie było spowodowane zróżnicowanymi poziomami ekspresji docelowego allelu H-RasG12V, ponieważ zaobserwowaliśmy podobne barwienie X-gal we wszystkich zastawkach (Suplementowa Figura 11). Ta kardiomiopatia była zależna od dawki genów: myszy H-RasG12V / G12V wykazywały bardziej stabilny fenotyp niż myszy H-Ras + / G12V (Figura 5 i Tabela 1). Niektóre z tych zmian były również zależne od czasu: 6-tygodniowe myszy H-RasG12V / G12V nie wykazywały oznak zwłóknienia serca, a ich przerost LV i zgrubienie zastawki aortalnej były mniej wyraźne niż u zwierząt 4-miesięcznych (dane nie pokazane). Analiza elektrokardiogramu w czasie rzeczywistym wykazała, że hiperplazja serca u myszy H-RasG12V / G12V nie wiązała się z istotnymi zaburzeniami rytmu serca (Supplemental Figure 12). Angio-zależne nadciśnienie układowe u myszy H-RasG12V. W wieku 4 miesięcy, zarówno H-Ras + / G12V, jak i, w większym stopniu, myszy H-RasG12V / G12V rozwinęły nadciśnienie układowe, charakteryzujące się wysokim skurczowym i rozkurczowym ciśnieniem tętniczym w warunkach znieczulenia i przytomności (Tabela 1). W miarę postarzenia myszy rozwinęły się dodatkowe defekty typowo związane z nadciśnieniem układowym, w tym ciężkie zgrubienie i przebudowa ścian naczyń aortalnych, zwłóknienie nerki i zmniejszona szybkość wydalania kreatyniny przez nerki (Figura 5, E i F oraz Tabela 1). Zwłóknienie nerek było związane ze zwiększoną lokalną produkcją TGF-a. (Dodatkowa figura 13). Wysokie ciśnienie krwi było ograniczone do krążenia ogólnoustrojowego, ponieważ nie wykryliśmy objawów nadciśnienia płucnego, takich jak przebudowa tętniczek płucnych (dane nie zostały przedstawione) lub hipertrofia RV (Tabela 1). Aby zbadać pochodzenie tego stanu nadciśnienia, ocenialiśmy nerki i współczulny układ nerwowy (SNS). Produkcja moczu i wskaźniki wydalania Na +, K + i Cl. jony nie uległy zmianie u myszy H-RasG12V (tabela 1), co sugeruje, że nadciśnienie nie jest spowodowane zaburzeniem czynności nerek (39, 40). Podobnie poziomy norepinefryny i epinefryny w osoczu, 2 katecholaminy wydzielane przez neurony SNS, nie uległy istotnej zmianie. Zaobserwowaliśmy umiarkowany wzrost stężenia norepinefryny (Tabela 1), oczekiwany wynik, ponieważ niewielka aktywacja SNS jest typowa dla pacjentów z wysokim ciśnieniem krwi (39,41). Dalsza analiza tych zmutowanych myszy wykazała normalną aktywność oddechową i częstotliwości bicia serca, sugerując, że zwiększone stężenia norepinefryny i wysokie ciśnienie krwi nie były spowodowane przez przewlekłą stymulację SNS (41). Następnie określiliśmy poziomy rodzin endotelinowych (ET) i Ang II, 2 peptydów często zaangażowanych w nadciśnienie (39, 42, 43). Jak zilustrowano na Figurze 6A, poziomy ET umiarkowanie wzrosły u myszy H-RasG12V / G12V. Jednak poziomy Ang II były znacząco podwyższone u zwierząt H-RasG12V, szczególnie u myszy H-RasG12V / G12V, których poziomy Ang II były 2,5-krotnie większe niż u zwierząt dzikich (Figura 6A). Aby ocenić, czy zwiększone stężenia tych czynników zwężających naczynia są odpowiedzialne za fenotyp nadciśnieniowy myszy H-RasG12V, potraktowaliśmy te zwierzęta odpowiednio bozentanem i losartanem, swoistymi inhibitorami receptorów ET i Ang II. Wstrzyknięcie bosentanu nie miało wpływu na ciśnienie krwi u myszy H-Ras + / G12V lub H-RasG12V / G12V (Figura 6, B i C)
[hasła pokrewne: naclof, limitki aflofarm, danmed oborniki ]