dobre tabletki na odchudzanie forum 2012

Osteoklasty (OC) działają w celu resorpcji kości i są odpowiedzialne za utratę kości związaną z zapaleniem stawów i osteoporozą. Liczby OC są podwyższone w większości zaburzeń przyspieszonego niszczenia kości, odzwierciedlając zmienione tempo różnicowania prekursorów i apoptozy. Oba te procesy są regulowane przez rodzinę kinaz MAP z rodziny JNK. W tym badaniu wykazaliśmy, że podjednostka NF-kB RelA / p65 hamuje apoptozę zależną od JNK podczas krytycznego okresu zaangażowania w fenotyp OC w odpowiedzi na cytokinę RANKL. To zatrzymanie śmierci komórek za pośrednictwem RelA / p65 prowadziło do zwiększonego różnicowania się OC. Stąd, Rela. /. Prekursory OC wykazywały przedłużoną aktywację JNK w odpowiedzi na RANKL, czemu towarzyszyło zwiększenie śmiertelności komórek, co uniemożliwiło skuteczne różnicowanie. Chociaż całkowita blokada aktywności JNK hamuje osteoklastogenezę, zarówno krótkotrwałą blokadę w hodowlach z niedoborem RelA, jak i supresję mediatora w dół, Bid uratował apoptozę i różnicowanie. Te efekty antyapoptotyczne były specyficzne dla RelA, ponieważ nadekspresja RelA, ale nie RelB, blokowała apoptozę i uratowała różnicowanie w Rela. /. prekursory. Tak więc, RelA blokuje indukowaną RANKL, apoptotyczną ścieżkę JNK-Bid, promując w ten sposób różnicowanie OC. Zgodnie z tym, wykazano, że myszy pozbawione RelA / p65 w komorze krwiotwórczej wykazywały niedostateczną odpowiedź osteoklastogenną wobec RANKL i były chronione przed osteolizą wywołaną zapaleniem stawów. Wprowadzenie Osteoklasty (OC) to wielojądrowe komórki pochodzące z mieloidalnych komórek progenitorowych szpiku kostnego, które eksprymują RANK, receptor dla kluczowej cytokiny osteoklastogennej RANKL (1). Zwiększone tworzenie i aktywność OC obserwuje się w wielu zaburzeniach osteopenicznych, w tym w osteoporozie po menopauzie, metastasis kości litycznej i reumatoidalnym zapaleniu stawów, i prowadzi do bólu i strukturalnej niestabilności. Komórki linii Osteoblast wyrażają związaną z błoną postać RANKL, członka rodziny cytokin TNF. Podobnie jak inni członkowie nadrodziny receptorów TNF, RANK silnie aktywuje szlak NF-kB. U ssaków rodzina NF-kB ma 5 członków: RelA / p65, RelB, c-Rel, NF-kB1 / p50 i NF-kB2 / p52 (2). W kanonicznym szlaku NF-kB ligacja RANK aktywuje inhibitor kompleksu kinazy IkB (IKK), który fosforyluje związany z NF-kBa IBBp, prowadząc do jego ubikwitynacji i degradacji proteosomalnej. Te zdarzenia uwalniają dimery NF-kB zawierające RelA i c-Rel w cytozolu, pozwalając im na translokację do jądra, gdzie wzmacniają transkrypcję docelowych genów. W alternatywnym szlaku NF-kB, kinaza indukująca NF-kBi (NIK) i IKK. docelowy p100 do ubikwitynacji i przetwarzania, umożliwiając tym samym translokację jądrową głównie dimerów zawierających RelB. Znaczenie NF-kB w osteoklastogenezie zostało podkreślone przez kilka modeli myszy. Myszy pozbawione zarówno NF-kB1, jak i NF-rB2 mają ciężką osteopetroza z całkowitą nieobecnością OC (3, 4). Ablacja IKKa, kluczowego składnika kompleksu IKK, blokuje translokację jądrową RelA, RelB i c-Rel i prowadzi do zwiększenia masy kostnej i apoptozy linii OC (5). Transdukcja prekursorów OC z supresororem I. B. która nie może być degradowana proteasomalnie blokuje różnicowanie i przeżycie OC (6, 7). Dodatkowo, wcześniej wykazaliśmy, że ablacja NIK hamuje translokację jądrową RelA i RelB w pre-OC, co prowadzi do oporności na osteoklastogenezę indukowaną przez RANKL in vivo i in vitro (8). Zgodnie z tą obserwacją, osteoklastogeneza, a zatem i erozja kości, są zmniejszone w modelu przenoszenia zapalnego artretyzmu w surowicy u Nik. /. myszy (9). Dane te sugerują, że ścisła regulacja klasycznych i alternatywnych ścieżek jest krytyczna dla OO zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i patologicznych. Jednak żadne z poprzednich badań nie dotyczyło roli poszczególnych podjednostek w odpowiedzi OC na RANKL. Ablacja RelA u myszy powoduje śmiertelność embrionalną, z rozległą apoptozą wątroby przy E15.5 (10), zależną od TNF-a. Zatem niedobór receptora TNF p55 (TNFR1) albo TNF-a ratuje to zdarzenie w wątrobie i pozwala dwóm mutantom myszy żyć przynajmniej w dniu 14. 21 (11, 12) po porodzie. Ablacja TNFR1 w IKK. zmutowane myszy również przywróciły numery OC in vivo, co sugeruje, że TNF jest również głównym czynnikiem powodującym apoptozę w tym rodowodzie (5). Jeden z raportów sugeruje, że RANKL indukuje również apoptozę linii OC, pomimo braku domeny śmierci w jej RANKIE receptora (13), chociaż mechanizm ten nie został w znacznym stopniu zbadany. Stosując metody genetyczne nokautów, specyficzną rolę RelA badano uprzednio w limfocytach, zrębie węzłów chłonnych, hepatocytach i neuronach
[podobne: danmed oborniki, wok brodnica, fluomizin opinie ]